2019年，  CAR-T治疗早已不是一个陌生的名词。早在2017年8月，FDA就已经批准诺华的Kymriah™与Kite制药（已被吉利德收购）的Yescarta™两款CAR-T疗法上市。

然而过了一年半时间，却仍未见有新的CAR-T疗法获批上市，究竟是什么原因导致当下CAR-T疗法“研究多、产品少”的局面？研发企业又应该从怎样的角度突破？带着这些问题，生物谷采访了博雅控股集团的董事长——许晓椿博士。

许晓椿博士毕业于美国华盛顿大学医学院，2009年创立博雅控股集团至今，始终专注于生命科学，见证了中国细胞产业的崛起和突破。许晓椿博士告诉记者：“一款CAR-T产品需要考量的因素有很多，包括疗效、产品价格、产能产量，此外还有国家政策、保险覆盖率等等，这些都会影响CAR-T产品的研发和上市。”

许晓椿博士认为“中国做CAR-T研发的公司并不少，但有一个环节非常重要却经常被忽视--那就是生产工艺。”

CAR-T产品生产工艺的瓶颈与挑战

许晓椿博士认为，目前更多企业仅聚焦于CAR-T疗法的前端靶点开发。然而CAR-T细胞治疗产品由于其特殊性，对GMP和工艺效率有着极高要求。

首先，生产成本昂贵。CAR-T细胞疗法是在体外人工改造患者的T细胞，使其表达能够特异识别肿瘤细胞表面靶点的受体，然后再回输到患者体内发挥抗肿瘤作用，这种疗法可谓“私人订制”，从收集免疫细胞，到实验室基因改造，再到回输给患者，整个过程耗时且复杂。

除此之外，还需考虑CAR-T细胞的质检成本、细胞产品GMP厂房运营成本等，这些因素均与生产工艺息息相关，并导致落地价格居高不下。

以美国的两款CAR-T产品为例，诺华与Kite的CAR-T定价分别为47.5与37.3美元，这两款产品第一年累计收入不到2.5亿美元，高昂的价格限制了其市场潜力。

其次，质量难以把控。CAR-T细胞的制造过程囊括了T细胞分离纯化、基因编辑、体外扩增、冷链运输及细胞回输等步骤，制造过程复杂，对质量把控要求高。Kite公司从提取患者细胞，到CAR-T细胞回输进患者体内，大约需要16-18天，而诺华的制备时间为22-29天。这个过程不仅需要把控时间，还需要保证产品的活性、稳定性和一致性。

同时，患者细胞质量也会影响CAR-T产品的疗效。若患者接受前期化疗，或本身疾病症状严重，则将导致无法收集足够的T细胞。患者自身CD4+与CD8+T细胞的比例可能会影响CAR-T产品的疗效。除此之外，细胞纯度对产品的影响也不容小觑。若T细胞在进行CAR-T转染时混入B细胞的杂质，将导致患者对CAR-T疗法产生抗性。

由此可见，CAR-T疗法作为一款产品进行开发时，如何从科研实验室走向质量可控的生产流程、如何低成本高质量的规模化生产，是目前最大的挑战。

产业化生产，自动化制造是关键

目前，多数企业在生产中使用的是传统的Ficoll分离法和磁珠分离法，因而导致CAR-T生产中生产成本高、效率低且质量难以把控等问题。针对这些问题，博雅建立了新一代CAR-TXpress™平台，改良生产工艺，既无需使用化学制剂Ficoll，又完全脱离了对磁珠的依赖，同时能够实现免疫细胞手工分离流程自动化，是第一条规模化CMC自动化制备工艺管线。

CAR-TXpress™平台主要包括自动化单个核细胞分离系统X-LAB®、细胞纯化系统X-BACS®、封闭式细胞清洗与制剂系统X-WASH®以及全自动液氮存储系统BioArchive®。该平台覆盖了细胞分离、纯化、洗涤及制剂等自动化、封闭式细胞制造工艺的多个环节，能够满足治疗性细胞生产所需的高质量要求，并提高了CAR-T细胞治疗的商业可行性。

以X-LAB®为例，它是一种半自动化、封闭式、无菌的单个核细胞分离系统，采用不同细胞组分的不同密度系数进行物理分离，可从骨髓、脐带血和外周血（包括白细胞提取物）中高效、可靠地回收目标细胞群。它的细胞回收率及细胞活性均保持在90%以上，并可同步分离4份样本，分离时间仅需45分钟。与传统Ficoll分离法相比，X-LAB®系统不再需要其他外源试剂的辅助，单核细胞回收率以及工艺稳定性也得到了显著的提升。

而X-BACS®则采用浮力分离法，利用带有特异性抗体的微泡从复杂的细胞混合物中分离出特定细胞。当靶细胞与微泡特异性结合后通过浮力作用上浮，离心分离后收集靶细胞层并从微泡中释放细胞，便可获得高纯度的靶细胞。该方法分离出的细胞群纯度及存活率均约95%，回收率可达80%，分离时间仅需45-60分钟。市场反馈，相较于传统的磁珠分离法，浮力分离法在使用后无磁珠残留，并且细胞回收率和纯度有明显提高。因为这些优势，许多高校、企业、医院、科研单位的实验室负责人，都十分有兴趣尝试。

“X-LAB®和X-BACS®包含着我们的客户最感兴趣的两个技术环节，他们一直反复问询我们，真的可以不用Ficoll和磁珠吗？那是如何实现细胞分离的？因为以往大家拥有的选择一直太单一，直到博雅为市场提供了新选项。“许晓椿博士笑称，同时，他也告诉我们：“CAR-TXpress™平台在每一个细胞生产环节都有不同的创新，模块化地灵活地组成一整条生产线，能够将大规模生产的效率提高4-5倍，并缩短了处理所需的时间，提供了更好的优化途径。”许晓椿博士为介绍道，“这一系列产品具有改革细胞制造的潜力，能够满足细胞治疗研究与开发阶段以及大规模商业化生产阶段的不同需求，为市场提供了一种高质量、低成本的自动化细胞制造的新选择。”

目前，虽然绝大多数CAR-T的研究仍处于临床前或临床早期阶段，但其治疗潜力仍被大家所公认。然而其生产制备成本过高，导致价格昂贵，对于患者来说难以负担，对于企业来说，也无法获得更高的销量。许晓椿博士认为，这项新技术不仅推动着细胞治疗中生产工艺的迭代，还有望通过节省生产成本，降低患者治疗费用。

因此，自动化的细胞制造工艺既能满足监管机构对药品制备的要求，又能在大规模产业生产条件下降低生产成本。正如许晓椿博士所说，自动化生产是未来趋势，优化生产工艺才能使企业在竞争中立于不败之地。

携手并进，共同推动细胞治疗产业发展

细胞治疗作为一种突破性的新型治疗方式，许多国家都在加紧布局，中国的CAR-T行业快速发展，目前开展的临床研究数量居全球第二，未来有望弯道超车，步入国际CAR-T领域第一梯队。然而接下来行业发展的关键，就是如何低成本、标准化地规模化生产。解决CAR-T大规模制备的瓶颈，就能直击企业痛点，进而推动行业的发展。博雅正是从这个角度出发，从细胞治疗发展初期就决定通过细胞自动化技术来帮助企业的成长。

十年来，博雅控股集团一直专注于干细胞和细胞治疗产业，以研究驱动发展，始终坚持创新。如何让更多的患者受益于技术的发展，是博雅致力于细胞自动化工艺的根本动力。现如今，博雅已发展成为行业内的风向标。

“我们希望以合作共赢的模式，帮助中国其他企业走向全球。”许晓椿博士说道，“我们希望通过工艺的改进，帮助企业优化生产工艺，降低生产成本，提高产品质量，最终使CAR-T细胞治疗的价格达到患者可接受的范围。”

创业十载，砥砺前行。致力于人类健康的改善，是博雅的一直以来坚守的初心，也是其追逐的愿景。许晓椿博士表示，未来博雅将继续站在生命科学技术的最前沿，通过全新的合作共赢的模式，推动中国医药行业发展，进一步完善生产工艺与质量控制，造福更多患者。

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