聚焦超声消融手术（FUAS）是一种极具应用前景的微创肿瘤治疗技术，通过将超声能量集中在肿瘤上，引起热、空化或机械效应，导致靶组织不可逆坏死，该方法已成功用于治疗各种良恶性肿瘤。然而，其安全性和有效性较低，阻碍了其在临床的广泛应用。超声穿透越深，能量越小，对较大肿瘤和较深肿瘤的治疗效果就越差。虽然增加治疗强度和持续时间可以提高疗效，但也会增加皮肤或神经损伤等并发症的风险。

增效剂（SAs）的出现显著改善了FUAS的治疗，其中包裹全氟己烷（PFH）的PLGA纳米颗粒（NPs）被证明特别有效。PFH通过液气相变产生大量微泡，增强超声成像，作为空化核，提高FUAS的有效性。PLGA具有良好的生物安全性、良好的包封性和可生物降解性，已广泛用于体内给药。PEI改性通过将PLGA NPs的表面电位由负变为正，增强了其递送潜力。尽管有这些进步，传统的增效剂主要依赖于增强渗透性和保留效应（EPR），缺乏肿瘤靶向特异性。

此外，实体肿瘤复杂的缺氧微环境进一步使其递送复杂化，导致到达肿瘤的剂量不够理想，停留时间短，协同效果降低，非靶标损伤风险增加。研究人员已经通过标记特异性蛋白或受体成功实现了肿瘤靶向，但在肿瘤类型、体内稳定性和生物安全性方面存在局限性。因此，开发一种靶向性强且安全的给药系统对于提高治疗效率至关重要。

由于肿瘤细胞的快速增殖和耗氧，几乎所有实体瘤都存在缺氧区。大肠杆菌等厌氧菌可主动脱离血液循环进入肿瘤定植，在缺氧微环境中存活和增殖，并可通过鞭毛深入穿透肿瘤。这些独特的特性使它们成为靶向肿瘤的理想生物载体。利用基因工程技术，修饰细菌不仅可以降低毒性，还可以提高肿瘤靶向性，开启了以细菌为基础的肿瘤治疗的新时代。通过基因修饰，研究人员成功地将声学报告基因（ARG）整合到大肠杆菌中，以产生气体囊泡（GVs）。这些充满气体的蛋白质纳米颗粒可以作为USI的造影剂，也可以作为空化核心来增强FUAS治疗。大肠杆菌可以有效靶向肿瘤并定植肿瘤，同时自主产生gv，可能减少对外部造影剂的需求，提高生物安全性。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02868-9

近日，来自重庆医科大学的研究者们在J Nanobiotechnology杂志上发表了题为“US/PA/MR multimodal imaging-guided multifunctional genetically engineered bio-targeted synergistic agent for tumor therapy”的文章，该研究揭示了大肠杆菌介导的多功能纳米颗粒可与PFUS和化疗协同有效治疗肿瘤，为肿瘤治疗提供了一种很有前途的新策略。

聚焦超声消融手术是一种微创治疗选择，已用于各种肿瘤。但其安全性和有效性不高、图像引导模式单一、术后肿瘤残留等问题阻碍了其临床进展。脉冲聚焦超声（PFUS）可以通过调节占空比来调节热效应与非热效应的比例，提高治疗的安全性和有效性。本研究旨在开发一种新型多功能产气工程菌生物靶向协同系统。

PLGA/EPI/PFH@ Fe3O4的制备过程

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02868-9

大肠杆菌（E.coli）的基因改造涉及插入一个声学报告基因来编码气体囊泡，从而产生能够靶向肿瘤缺氧的产气大肠杆菌（GVs-E.coli）。大肠杆菌在肿瘤内定植和增殖，而gv促进了超声成像和配合PFUS。此外，还制备了含有超顺磁性氧化铁（SPIO, Fe3O4）、全氟己烷）和表柔比星（EPI）的多功能阳离子聚乙烯亚胺(PEI)-聚乳酸-羟基乙酸)（PLGA）纳米颗粒（PEI-PLGA/EPI/PFH@ Fe3O4）。这些纳米颗粒提供了增效PFUS、辅助化疗和多模态成像能力。

大肠杆菌通过静电吸附的方式，有效地引导PEI-PLGA/EPI/PFH@ Fe3O4在肿瘤靶区蓄积，对肿瘤根除产生协同治疗作用。总之，大肠杆菌介导的多功能纳米颗粒可与PFUS和化疗协同有效治疗肿瘤，克服了目前FUAS治疗的局限性，提高了安全性和有效性。这种方法为肿瘤治疗提供了一种很有前途的新策略。

多功能“产气”工程细菌靶向增效剂联合PFUS用于肿瘤治疗

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综上所述，本研究通过结合产气工程菌GVs-E成功开发出一种新型生物靶向增效剂，即PEI-PLGA/ EPI/PFH@ Fe3O4多功能载药NPs的大肠杆菌。这种新型多功能生物靶向增效剂联合PFUS消融术的发展为FUAS在肿瘤治疗中的应用提供了新的途径。该策略证明了良好的生物安全性，显著提高了治疗效果，并具有很好的应用前景。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Li Ren et al. US/PA/MR multimodal imaging-guided multifunctional genetically engineered bio-targeted synergistic agent for tumor therapy. J Nanobiotechnology. 2024 Oct 10;22(1):615. doi: 10.1186/s12951-024-02868-9.