IL-12是一种由p35(IL-12A)和p40(IL-12B)亚基组成的异二聚体促炎细胞因子，形成活性p70细胞因子。IL-12是由髓系细胞在病原体识别过程中分泌的，以建立T辅助1细胞反应。IL-12受体由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2两个受体链组成，通过STAT4信号诱导自然杀伤细胞和T细胞分泌干扰素γ。

IL-12和IL-18联合给药可诱导NK细胞活化并导致致死性炎症反应，但IL-12促进肿瘤排斥反应。然而，IL-12治疗因治疗窗口窄、半衰期短、毒性高而受到限制，限制了高浓度IL-12的临床应用，留下了创新的空间。

图片来源: https://doi.org/10.1084/jem.20212434

近日，来自加州大学的研究者们在J. Exp. Med.杂志上发表了题为“Differential IL-12 signaling induces human natural killer cell activating receptor-mediated ligand-specific expansion”的文章，该研究发现表明，激活NK受体刺激促进了不同的IL-12信号，导致了人NK细胞的增殖，并建议采用在体内提供IL-12信号的策略，用于以IL-2为基础的特异性NK细胞治疗。

IL-12是一种重要的细胞因子，参与记忆或记忆样NK细胞的产生。小鼠巨细胞病毒感染可触发NK受体诱导的、配体特异性的IL-12依赖的NK细胞的增殖，但体外特异性IL-12刺激导致NK细胞的增殖和扩增尚未确定。

在本研究中，研究者表明，IL-12单独能够维持人类原代NK细胞的存活，而不提供IL-2或IL-15，但不足以促进人类NK细胞的增殖。IL-12信号分析显示STAT5磷酸化和微弱的mTOR激活，通过激活NK受体上调和交联导致依赖STAT5、雷帕霉素敏感或转化生长因子β敏感的NK细胞IL-12依赖的扩增，而不依赖IL-12受体上调而增强。延长IL-2培养时间并不影响IL-12依赖的配体特异性NK细胞的增殖。

低浓度IL-12可促进长期培养的IL-2原代NK细胞NK受体配体特异性扩增

图片来源: https://doi.org/10.1084/jem.20212434

总之，本研究已经证明，低浓度的IL-12可以有效地在天然激活NK受体刺激的过程中介导人NK细胞的扩张，并促进人NK细胞的持久性。由于人类NK细胞正在进行基因工程，以获得最佳的激活受体刺激，本研究的发现为IL-12信号在建立人类NK细胞配体特异性记忆样特征中的作用提供了见解，并可能有助于实现IL-12和NK细胞用于癌症免疫治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Avishai Shemesh et al. Differential IL-12 signaling induces human natural killer cell activating receptor-mediated ligand-specific expansion. J Exp Med. 2022 Aug 1;219(8):e20212434. doi: 10.1084/jem.20212434.