美国食品药品管理局（FDA）批准上市的第一批细胞疗法是活的药物：从癌症患者身上提取出来、然后经过经基因改造后靶向攻击肿瘤细胞的免疫细胞。然而，对于许多患者来说，这些先进的疗法并没有带来持久的缓解。如今，在一项新的研究中，来自美国纽约基因组中心和纽约大学的研究人员开发出一种基因筛选平台，以确定能够增强免疫细胞的基因，使它们在体内能够更加持久存在，并提高它们根除肿瘤细胞的能力。相关研究结构于2022年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation”。

在这篇论文中，这些作者描述了合成基因程序的发现，这些基因程序深刻地重塑了一类特定的称为T细胞的免疫细胞，使它们更有效地寻找和对抗癌细胞。在论文通讯作者、纽约基因组中心核心成员、纽约大学生物学助理教授Neville Sanjana博士的领导下，他们剖析了来自人类供者的多个T细胞亚群中近12000个不同基因的影响。这一大规模基因筛选的目的是准确识别那些使T细胞增殖的基因，并了解这些基因如何影响与抗癌有关的免疫细胞功能的其他方面。

Sanjana博士解释说，“迄今为止，对T细胞的基因改造一直专注于寻找新的抗原或新的CAR。我们采取了一种完全不同的方法：与其改变抗体，我们认为为什么不尝试添加能将T细胞转化为更积极的癌症斗士的基因？这些引入的基因（下称修饰基因）在血癌中效果很好，我们相信它们很可能对多种抗原和实体瘤起作用。”

通过将筛选中发现的修饰基因与现有的CAR相结合，这些作出能够设计出更有效地消除肿瘤细胞的T细胞。一个特殊的修饰基因，即LTBR（lymphotoxin beta receptor），起着分子青春之泉的作用：有了LTBR，T细胞就会增殖，拥有更大比例的更年轻、更类似干细胞的细胞，并抵制随着时间推移而变得功能衰竭。添加LTBR还使T细胞分泌更多的细胞因子，这对T细胞的抗肿瘤活性至关重要。细胞因子在使T细胞更好地与体内其他免疫细胞沟通并对癌症发起协调攻击方面发挥着重要作用。有趣的是，LTBR在T细胞中通常不表达，这凸显了基因组规模筛选在找到激活全新细胞程序的基因方面的力量。

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