CAR-T细胞治疗肿瘤的一个主要挑战是其难以精准区分肿瘤和健康组织，尤其是在几乎不存在肿瘤特异性抗原的实体瘤中。CEACAM5基因产物——癌胚抗原（CEA）是结直肠癌的一个有吸引力的靶点，因为它在几乎所有结直肠癌中高表达，在大多数健康成人组织中表达有限。然而，高活性的CEA靶向实验性疗法被报道是有毒副作用的，会导致严重的结肠炎，因为CEA在正常的肠道上皮细胞上表达。

为了解决这类问题，研究人员开发了模块化T细胞（Tmod），将靶向CEA的CAR与靶向人类白细胞抗原 (HLA)- A*02的阻断剂模块结合起来。研究表明，CEA Tmod可以在体外和体内选择性地杀死HLA-A*02阴性癌细胞，避免伤害表达HLA-A*02的正常细胞。相关成果发表在Science Translational Medicine上。这些数据表明，Tmod等双受体系统可用于选择性、安全地靶向在肿瘤细胞和正常组织上都有表达的抗原。

具体来说，Tmod 细胞包括靶向CEA的CAR和靶向HLA-A*02的阻断剂模块。CEA不仅在肿瘤细胞上高度表达，在健康组织上也有表达。HLA-A*02阻断剂可防止CAR介导的对所有表达HLA-A*02细胞（包括健康细胞）的杀伤。然而，在HLA-A*02杂合性丢失的肿瘤细胞中，阻断剂不再被激活，从而允许CEA特异性CAR介导肿瘤细胞杀伤。

体外研究显示，CEA Tmod细胞灵敏度与对照的CEA TCR-T细胞相当。但与TCR-T不同，CEA Tmod细胞能够仅根据阻断剂抗原的表达来区分CEA+A*02？肿瘤和 CEA+A*02+细胞，而TCR对A*02+细胞没有选择性。

研究人员还在与T细胞治疗相关的更复杂的体外功能分析中测试了CEA Tmod细胞。他们发现该细胞具有良好的可逆激活能力。此外，其在混合靶细胞培养物中具有良好的A*02？和A*02+细胞区分能力，仅杀死A*02？靶细胞，而传统的CEA特异性CAR-T则将两种靶细胞都杀死。

体内研究进一步验证了体外实验结果。数据显示，在人结直肠癌异种移植小鼠模型中，CEA Tmod仅破坏A*02？肿瘤移植物，传统的CEA CAR-T则无区别杀伤A*02+和A*02？肿瘤移植物。该实验还测试了TCR-T细胞。正如在体外观察到的，CEA Tmod细胞与TCR-T细胞一样有效，但后者破坏了A*02+肿瘤移植物。（生物谷Bioon.com）

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