世界首个碱基编辑疗法完成患者给药，一针注射，永久预防心脏病
来源:生物世界
Verve Therapeutics 公司宣布，其开发的碱基编辑疗法 VERVE-101 在新西兰完成了首例患者给药，该疗法用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），这也是首个体内碱基编辑的临床试验。此外，Verve 还表示将在今年下半年在英国和美国提交临床试验申请。这标志着下一代基因编辑技术——碱基编辑开始进入临床试验，也标志着基因编辑技术开始进入常见疾病的治疗。VERVE-101 疗法旨在通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的碱基编辑技术（Base Editing）永久关闭肝脏中 PCSK9 基因的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），实现对包括 HeFH 在内的心血管疾病的预防和治疗。Verve 创始人兼 CEO、著名心脏病专家 Sekar Kathiresan 表示，VERVE-101 是一种一流的基因编辑药物，通过对肝脏细胞 DNA 进行一次修改，从而永久关闭致病基因。第一个使用这种研究性碱基编辑药物进行临床试验，既是 Verve 团队的重大成就，也是基因编辑领域的重大突破。VERVE-101有可能为 HeFH 患者提供改变游戏规则的治疗选择，将传统的慢性护理模式转变为单疗程、终生的治疗解决方案。2019年5月7日，Verve Therapeutics 作为初创公司拿到了 Google 等公司的5850万美元的 A 轮融资，这也是该公司首次亮相，创始人 Sekar Kathiresan 教授表示，要通过基于 CRISPR 的单碱基编辑技术开发心脏病预防针，一次注射，永久预防心脏病。2021年6月1日，Verve Therapeutics 宣布将登陆纳斯达克。从不足10人的初创团队到纳斯达克上市，Verve 仅仅用了两年时间。2019年5月7日，Verve Therapeutics 宣布获得 Google 等公司的5850万美元的A轮融资，这也让 Verve 走出隐身状态，为外界所知。创始人 Sekar Kathiresan 教授表示，计划使用这笔资金开发出一劳永逸的预防和治疗心脏病的基因编辑疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP），将基于CRISPR的单碱基编辑系统递送到细胞中，实现对心脏病的预防和治疗，并立下了“保护全世界免受心血管疾病侵害”的豪言壮语。据世界卫生组织（WHO）统计，在过去的20年里，心脏病一直是人类死亡的首要原因，是人类健康的第一杀手。面对人类健康的头号杀手，强大的创始团队，是他们敢于亮剑的底气。Verve 的创始团队阵容强大，Sekar Kathiresan 教授，曾任哈佛医学院教授、曾任麻省总医院基因组医学中心主任、Broad研究所心血管疾病计划主任，是心脏病研究领域的超级巨星，曾发现超过60种可以降低血液中“坏胆固醇”水平、预防心脏病的基因。创始团队还包括宾夕法尼亚大学基因编辑专家 Kiran Musunuru 教授、麻省总医院基因编辑专家 J. Keith Joung 教授。为了实现这一目标，Sekar Kathiresan 教授辞去了教职和行政职务，作为CEO全职运营 Verve Therapeutics 。低密度脂蛋白（LDL），是一种富含胆固醇的脂蛋白，当其过量时，它携带的胆固醇便积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白（LDL）也被称为“坏胆固醇”。Sekar Kathiresan 教授在研究冠状动脉疾病的相关基因时，发现了60多种可以降低血液中“坏胆固醇”水平的基因，这些基因可用于预防心血管疾病的发生。这些能够降低“坏胆固醇”水平的基因中，研究的最深入的是 PCSK9 基因，PCSK9 基因表达的 PCSK9 蛋白能够与与肝细胞表面的 LDL 受体（LDL-R）结合，使 LDL-R 降解，从而升高血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平。降低 PCSK9 基因的表达或抑制 PCSK9 蛋白与 LDL-R 的结合，就能降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平，从而预防心血管疾病的发生.目前现有的药物，都是在基因转录后（例如siRNA药物）或表达后（例如PCSK9的单抗）起作用，但 Sekar Kathiresan 教授认为，现有的疗法都是治标不治本，需要长期服用药物或注射，而通过碱基编辑，在 DNA 层面治疗，就能实现一次性注射，永久防止心血管疾病，既解除了长期用药带来的负担，还能节省治疗费用。他汀类药物等在降低低密度脂蛋白（LDL）上具有良好效果，取代它们并不容易。使用基因编辑来降低“坏胆固醇”，疗效也是一个巨大的挑战，必须要证明碱基编辑能够编辑足够的肝脏细胞以降低“坏胆固醇”，并且编辑后的细胞不会被未编辑的细胞竞争取代。肝脏细胞更新率很高，因此治疗效果的持久性仍有待确定。此外，碱基编辑面临的脱靶性问题，也是临床应用的一大障碍。Verve 公司的愿景是“保护世界免受心血管疾病危害”，对于这一目标，许多心脏病专家并不看好，从廉价的他汀类药物，再到最近的 PCSK9 抑制剂，都已被证明安全有效，很难想象在一些贫穷的国家和地区，人们会选择使用碱基编辑疗法，而不是其他更廉价的药物。外界还认为，Verve 开发的基因疗法也同样面临激烈的竞争，例如被诺华收购的 Medicines 公司在研究通过 siRNA 靶向抑制 PCSK9 基因，从而抑制血液中 低密度脂蛋白（LDL）的水平，实现对心血管疾病的预防。该疗法已经开展多项3期临床试验。
因此，当时外界认为，Verve 的基因疗法即使有效，也很难有市场，在未来也很难得到广泛应用，而且患者和医生也应该对基因疗法保持警惕。虽然外界质疑多多，但并未影响 Verve 快速发展的步伐。2021年5月19日，Verve 公司在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为：In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates 的重磅研究论文。该研究通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的腺嘌呤碱基编辑器（ABE）在非人灵长类模型中实现了 PCSK9 基因剪接位点的精准编辑。只需单次注射就能持久抑制肝脏中 PCSK9 基因的表达，有效降低血液中 PCSK9 和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平。具体来说，注射后两周，猴子肝细胞中的 PCSK9 基因表达下降了67%，血液中 PCSK9 蛋白下降89％，而“坏胆固醇”水平下降61％。实验结束后超过6个月，治疗水平依然保持很好。基因编辑疗法中最担心的脱靶效应和毒性作用并没有出现。这是首次证实在非人灵长类动物肝脏中进行单碱基编辑的效果可以持久存在。从总体上看，该研究意味着一劳永逸地降低低密度脂蛋白胆固醇、预防心血管疾病的梦想将会实现，实验数据使研究团队很有信心这种效果会在整个生命周期中持续。前期非人灵长类动物实验已经证明了编号为 VERVE-101 的 LNP 递送碱基编辑抑制 PCSK9 的疗效和持久性。除了 VERVE-101 之外，Verve 还确定了其他7个靶基因，例如 ANGPTL3 基因，修复该基因的功能丧失突变，能够保护人们免于心脏病发作。VERVE-101 的递送技术与新冠 mRNA 疫苗相同，都是用了脂质纳米颗粒（LNP）载体，2020年，新冠 mRNA 疫苗的获得 FDA 批准并得到大规模应用，大大推动了 LNP 技术的发展和成熟。此外，Verve Therapeutics 的单碱基编辑技术是来自世界领先的单碱基编辑技术公司 Beam Therapeutics 的授权，Beam 由基因编辑领域大神刘如谦、J. Keith Joung、张锋等人创立。J. Keith Joung 同样也是 Verve 的联合创始人。这也保证了 Verve 在单碱基编辑技术领域拥有优势地位。从1990年人类首次进行基因治疗到现在的30多年时间里，基因治疗一直在曲折中发展，如今，基因疗法已经成长为一个每年近百亿美元的大市场，基因治疗开始颠覆癌症、病毒感染、遗传性疾病等领域，成为最受关注的制药领域之一。
