自嵌合抗原受体疗法（CAR-T细胞疗法）问世并成功用于临床以来，与CAR-T细胞治疗相关的毒性包括细胞因子释放综合症（CRS）、神经毒性等一直是研究者关注的难题。

由此带来的发烧、恶心、头痛、皮疹、心跳加速、低血压、呼吸困难，可能导致CAR-T细胞治疗被迫中止，严重时更可能影响患者生命。

针对这一问题，不同公司和研究机构采取了不同的应对改善策略。

正如本人昨日文章中写的，Poseida的新型BCMA CAR-T细胞疗法表现出较好的安全性，这可能得益于以下两点——干记忆T细胞（T SCM）以及特有的非病毒基因工程技术（PiggyBac DNA修饰）。

而以不断创新的医学教育和世界领先的医学研究为基础，被称为全美规模最大、设备最先进的综合性医疗体系的梅奥医学中心又是采取了怎样的策略呢？接下来我们将一探究竟。

GM-CSF抑制剂（lenzilumab）

最近的研究数据表明，单核细胞和巨噬细胞导致CAR-T细胞治疗后CRS和神经毒性的发生发展。所以，梅奥医学中心研究者的思路是，抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是否能改善与CAR-T细胞治疗相关的毒性。

在他们的正式研究中，体外和体内试验中使用GM-CSF抑制剂lenzilumab都没有影响CAR-T19 的功能。接受患者来源的T细胞异种移植并使用lenzilumab，CAR-T19细胞增殖增强，而且白血病控制更持久。

在异种移植模型中GM-CSF抑制增强了体内CAR-T细胞抗肿瘤活性

在CRS和神经炎症（NI）原发性急性淋巴细胞白血病（ALL）异种移植模型中，抑制GM-CSF使中枢神经系统中髓样T细胞浸润减少，同时大大减少了NI、预防了CRS的发生。

最后，他们搬出CRISPR/Cas9，产生GM-CSF 缺失的CAR-T19细胞，试图探究GM-CSFk/o的CAR-T19细胞的功能。结果是与CAR-T19细胞相比，GM-CSFk/o的CAR-T19细胞保证了正常功能，而且在体内增强了抗肿瘤效应提高了整体存活率。

如此，他们证实了GM-CSF抑制，可能可消除CRS和NI同时增强CAR-T细胞功能。这一研究成果发表于Blood ，题为GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts。

而关于其CAR-T19细胞治疗联合lenzilumab的临床2期研究正在计划当中。

AXL抑制剂（TP-0903）

CAR-T细胞治疗的反应率因疾病而异，提高CAR-T细胞治疗对抗肿瘤的有效性一直是一个重要议题。

针对这一问题，梅奥医学中心的研究者们提出的一个策略是CAR-T细胞治疗联合TP-0903。TP-0903是一种处于临床1期阶段的口服AXL抑制剂。

正如大家知道的， AXL在肿瘤细胞和邻近的免疫细胞（包括树突细胞、巨噬细胞、NK细胞）中表达，是肿瘤细胞免疫逃逸和耐药性的关键驱动因素。

如此，TP-0903可增强CAR-T细胞攻击肿瘤细胞的效力。

而最终结果可能还需要更多的研究和临床试验。

在肿瘤这样的重大疾病面前，生命很渺小，一个科学家的力量也微弱。但是每一个小的被认可的生命科学与临床医学的创新发现和进步，都是人类在探索疾病奥秘与提高健康状况征程的一大步。(生物谷Bioon.com）

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