转化生长因子β（TGF-β，Transforming growth factor-beta）是一种众所周知的形态发生素（morphogen），其被认为在调节机体生长和发育过程中扮演着重要角色。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“ASI-RIM neuronal axis regulates systemic mitochondrial stress response via TGF-β signaling cascade”的研究报告中，来自中国科学院遗传与发育生物学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了TGF-β信号通路协调肠道UPRmt激活从而响应神经元线粒体扰动背后的分子机制，同时他们还分析了TGF-β信号通路在调节秀丽隐杆线虫寿命、免疫力和脂质代谢中所扮演的关键角色。

神经系统能感知环境压力和机体内部的刺激，并协调一系列生理学过程，比如衰老和代谢等，当神经元检测到线粒体损伤，其就会释放线粒体激素信号（mitokine）来激活外周组织中的线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt，mitochondrial unfolded protein response），从而系统性地协调蛋白质的稳态和机体健康。形态发生素是一类能在细胞间形成浓度梯度的分泌型信号因子，其能在胚胎发生过程中调节细胞分化、组织形成和器官发育等过程。

这项研究中，研究人员发现TGF-β配体daf-7的功能缺失突变能显著抑制神经元线粒体扰动所动刀的细胞非自主UPRmt过程；此外，TGF-β Dauer信号通路的所有组分都是系统性UPRmt激活所必需的。进一步研究结果表明，仅抑制一对ASI神经元中的daf-7功能就足以阻断神经系统和肠道之间线粒体压力信号的传递，ASI系统所分泌的配体DAF-7能作用于RIM神经元上的DAF-1，从而激活下游的TGF-β Dauer信号通路，进而诱导肠道细胞中的UPRmt过程。

TGF-β/DAF-7能作用于ASI化学感觉神经元，从而协调细胞的非自主UPRmt过程

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-53093-9.

研究人员还发现，仅有一对ASI神经元中的线粒体损伤就会激活细胞的非自主UPRmt过程，UPRmt的激活不仅依赖于TGF-β Dauer信号通路和ASI-RIM神经元轴，还依赖于神经递质多巴胺，且会受到GABA的负向调节。随后研究人员进一步分析了神经元线粒体压力下秀丽隐杆线虫的生理学表型，并观察到了线虫寿命的延长、对病原体抵抗力的增加以及脂质积累的减少。

研究人员还揭示了一对ASI神经元中线粒体损伤通过TGF-β Dauer信号通路从而激活肠道UPRmt的分子机制，从而就强调了TGF-β在系统性调节蛋白质稳态、适应性代谢改变和衰老过程中所扮演的关键角色。研究者Tian说道，考虑到TGF-β信号的高度保守性，操控该通路协调线粒体压力反应并促进哺乳动物机体健康衰老或许就是一种很有前途的策略。此外，靶向作用特定神经元中的感觉输入或相应受体或能提供一种潜在的方法来维持线粒体的稳态并平衡脂质的积累。

综上，本文研究揭示了系统性线粒体压力调节的复杂机制，强调了TGF-β在代谢适应性中的重要角色，这对于神经元线粒体压力过程中对机体适应性和衰老或许至关重要。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wang, Z., Zhang, Q., Jiang, Y. et al. ASI-RIM neuronal axis regulates systemic mitochondrial stress response via TGF-β signaling cascade. Nat Commun 15, 8997 (2024). doi：10.1038/s41467-024-53093-9