SARS-CoV-2正在不断地变异，每一种新的变体往往让世界措手不及。以去年11月出现的高度变异的奥密克戎（Omicron）为例，它要求卫生当局制定一种快速反应策略，尽管最初对一些重要问题没有答案：接种疫苗的人和以前被感染的人对这种新变体的保护程度如何？抗体疗法对这种病毒变体是否仍然有效？

在一项新的研究中，瑞士苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的Sai Reddy教授领导的一个研究团队如今开发出一种使用人工智能回答此类问题的方法，甚至有可能在新变体出现后立即实时回答。相关研究结果于2022年8月31日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Deep Mutational Learning Predicts ACE2 Binding and Antibody Escape to Combinatorial Mutations in the SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain”。

探索众多的潜在变体

由于病毒是随机变异的，没有人能够确切地知道SARS-CoV-2在未来几个月和几年内将如何演变，以及哪些变体将在未来占据主导地位。从理论上讲，一种病毒的变异方式几乎没有限制。即使考虑到病毒的一个小区域--- SARS-CoV-2的刺突蛋白---也是如此，它对病毒感染和免疫系统的检测很重要。仅在这个区域就有数百亿个理论上可能的突变。

这就是为什么这种新方法采取了一种全面的方法：对于这众多潜在的病毒变体中的每种变体，该方法可预测它是否能够感染人体细胞，以及它是否会被免疫系统产生的抗体中和，这些抗体在接种疫苗的人和康复者中发现。极有可能的是，隐藏在所有这些潜在变体中的一种变体将主导COVID-19大流行的下一个阶段。

合成进化和机器学习

为了建立他们的方法，Reddy和他的团队利用实验室实验产生了SARS-CoV-2刺突蛋白的一大批变体。他们没有产生活病毒或利用活病毒开展实验，相反，他们只产生了SARS-CoV-2刺突蛋白的一部分，因此没有实验室泄漏的危险。

刺突蛋白与人体细胞表面上的ACE2蛋白相互作用以便这种病毒感染能够感染人体细胞，而来自疫苗接种、感染或抗体疗法的抗体通过阻断这一机制发挥作用。SARS-CoV-2变体的许多突变都发生在这个区域，这使得这种病毒能够躲避免疫系统并继续传播。

尽管这些作者分析的一大批变体只包括理论上可能存在的几十亿个变体---这在实验室环境中是不可能测试的---中的一小部分，但它确实包含一百万个这样的变体。这些变体带有不同的突变或突变组合。

通过对这一百万个变体的进行高通量实验和DNA测序，这些作者确定了这些变体如何成功地与ACE2蛋白和现有抗体疗法相互作用。这可表明每种潜在变体能够多好地感染人类细胞，以及它们能够多好地逃避抗体。

这些作者利用这些收集到的数据来训练机器学习模型，该模型能够识别复杂的模式，而且当只给出一种新变体的DNA序列时，可以准确地预测它是否能与ACE2结合进行感染并逃避中和抗体的影响。最终的机器学习模型如今可以用来对理论上可能存在的数百亿个变体进行这些预测，这些变体有的具有单一突变，有的具有组合突变，并且远远超过了实验室中测试的一百万个变体。

下一代抗体疗法

这种新方法将有助于开发下一代抗体疗法。其中几种抗体药物是为治疗最初的SARS-CoV-2病毒而开发的，并被批准在美国和欧洲使用。在这些药物中，有五种抗体药物被从临床使用中剔除，还有许多正在进行临床开发的药物由于不能再中和奥密克戎变体而被停止使用。为了应对这一挑战，这种新方法可用于识别哪些抗体具有最广泛的活性。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.024。

Reddy说，“机器学习可以支持抗体药物开发，使人们能够确定哪些抗体有可能对当前和未来的变体最有效。” 这些作者已与正在开发下一代COVID-19抗体疗法的生物技术公司合作。

识别能够逃避免疫的变体

此外，苏黎世联邦理工学院开发的这种方法可能能够用于支持下一代COVID-19疫苗的开发。其中的关键是确定那些仍然与ACE2蛋白结合因而可以感染人体细胞但不能被接种疫苗者和康复者体内的抗体中和的病毒变体。换句话说，就是能够逃避人类免疫反应的变体。奥密克戎变体确实是这种情况，它逃过了大多数抗体，这个冬天在接种疫苗者和以前的感染者中造成了许多突破性感染。因此，与抗体疗法类似，如果疫苗能够诱导出对未来潜在病毒变体提供保护的抗体，这是一个重大的优势。

Reddy说，“当然，没有人知道SARS-CoV-2的哪种变体会在下一步出现。但我们能做的是确定未来变体中可能存在的关键突变，然后努力提前开发疫苗，对这些潜在的未来变体提供更广泛的保护。”

为公共卫生做出更快的决策

最后，这种机器学习方法还可以支持公共卫生决策，因为当一种新的变体出现时，它可以迅速对现有疫苗产生的抗体是否有效做出预测。通过这种方式，它可以加快与疫苗接种有关的决策过程。例如，接受过某种疫苗的人产生的抗体可能对一种新变体无效，因此应尽快接受加强疫苗接种。

Reddy指出，这种技术也可以适用于其他正在传播的病毒，如流感病毒，因为预测未来的流感病毒变体可能支持季节性流感疫苗的开发。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Joseph M. Taft et al. Deep Mutational Learning Predicts ACE2 Binding and Antibody Escape to Combinatorial Mutations in the SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.024.