2020-06-19至2020-07-31
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MorphoSys是一家致力于为重症患者开发创新和差异化疗法的德国生物制药公司。近日，该公司宣布已与Incyte公司签订了一项全球合作及许可协议，以进一步开发和商业化MorphoSys专有的抗CD19抗体tafasitamab（MOR208），这是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。
目前，tafasitamab正处于临床开发，用于治疗多种B细胞恶性肿瘤。在2019年12月底，MorphoSys向美国FDA提交了一份生物制品许可申请（BLA），寻求批准tafasitamab联合来那度胺治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者。FDA预计将在2020年年中做出批准决定。在欧盟方面，tafasitamab上述适应症的营销授权申请（MAA）预计2020年中提交至欧洲药品管理局（EMA）。
根据协议，MorphoSys将收到一笔7.5亿美元的预付款。此外，Incyte还将向MorphoSys投资1.5亿美元，以签署协议时的股价溢价购买MorphoSys的美国存托股票（ADS）。根据特定的开发、监管和商业化里程碑的实现情况，MorphoSys还将有资格获得高达11亿美元的里程碑付款。MorphoSys还将获得基于tafasitamab在美国以外净销售额、比例为百分之十几至二十几的分层特许权使用费。
在美国，MorphoSys和Incyte将共同商业化tafasitamab，MorphoSys将领导商业化战略，并将记录tafasitamab的所有销售收入，双方以50:50平摊利润和亏损。在美国以外地区，Incyte将拥有独家商业化权利，并将领导商业化战略，记录tafasitamab的所有销售收入，并支付MorphoSys在美国以外市场净销售额的特许权使用费。此外，双方还将以55(Incyte):45（MorphoSys）的比例分摊与全球和美国特定试验相关的开发成本。Incyte将为美国以外地区的特定试验支付100%的未来开发成本。
双方已同意在r/r DLBCL、一线DLBCL以及其他适应症（如滤泡性淋巴瘤[FL]、边缘区淋巴瘤[MZL]、慢性淋巴细胞白血病[CLL]）中广泛联合开发tafasitamab。Incyte将负责在r/r B细胞恶性肿瘤中启动PI3Kδ抑制剂parsaclisib和tafasitamab的联合研究。此外，Incyte将负责领导CLL的潜在注册研究以及r/r FL/MZL的一项III期研究。MorphoSys将继续负责目前正在进行的tafasitamab治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、CLL、r/r DLBCL和一线DLBCL的临床试验。双方将共同承担启动更多全球试验的责任，Incyte计划在包括中国、日本在内的更多国家推进tafasitamab开发。
MorphoSys与Incyte之间的协议，包括股权投资，须经美国反垄断当局以及德国和奥地利反垄断当局批准，并在满足监管条件后立即生效。
B细胞各发育阶段CD19表达及tafasitamab作用机制
tafasitamab是一种靶向CD19的人源化Fc增强单克隆抗体，其Fc结构域进行了修饰（包含2个氨基酸取代S239D和I332E），通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中，tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。
目前，tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤，包括DLBCL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在全球范围内，DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%；CLL则是成人中最常见的白血病类型。监管方面，FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性药物资格（BTD），联合来那度胺治疗不适合大剂量化疗（HDC）和自体干细胞移植（ASCT）的r/r DLBCL患者。2014年，FDA授予tafasitamab治疗r/r DLBCL的快速通道资格（FTD）。同样在2014年，FDA和EMA授予tafasitamab治疗DLBCL和CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）的孤儿药资格。
tafasitamab治疗B细胞恶性肿瘤——DLBCL展现强劲疗效
在美国，BLA的提交，基于来自tafasitamab联合来那度胺治疗r/r DLBCL患者的L-MIND研究的主要分析结果以及评估来那度胺单药治疗r/r DLBCL患者疗效结果的回顾性观察性研究Re-MIND中匹配对照队列的结果。
——L-MIND：是一项单臂、开放标签II期研究，正在评估tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种疗法（包括一种抗CD20靶向疗法，如利妥昔单抗）、没有资格接受大剂量化疗（HDC）和随后的自体干细胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。
今年5月，L-MIND研究达到了主要终点：tafasitamab+来那度胺治疗的总缓解率（ORR）为60%、完全缓解率（CR）为43%；中位随访17.3个月时，中位无进展生存期（PFS）为12.1个月；缓解具有持久性，中位缓解持续时间（DOR）为21.7个月。中位随访19.6个月时，中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI:18.3个月-NR），12个月生存率为73.3%。
——Re-MIND：是一项针对现实世界数据的观察性、回顾性研究，旨在分离tafasitamab在与来那度胺联合用药方案中的贡献，并证明联合治疗的效果。研究比较了r/r DLBCL患者接受来那度胺单药治疗的真实世界应答数据和在L-MIND研究中tafasitamab与来那度胺联合治疗r/r DLBCL患者疗效结果。该研究收集了美国和欧洲现实世界中接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植资格的R/R DLBCL患者数据，其中76例与L-MIND研究中76例患者在重要基线特征方面具有1:1的匹配。
分析显示，研究达到了主要终点：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法具有临床优势。具体数据为：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法在主要终点ORR方面具有统计学上的显著优越性（ORR：67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要终点方面也观察到一致的优越性，包括：完全缓解率（CR：39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、总生存期（中位OS：未达到 vs 9.3个月，p＜0.0008）。
“CAR-T杀手”：tafasitamab将向已上市2款CD19 CAR-T疗法发起挑战
有分析师指出，tafasitamab上市后，将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T疗法——诺华Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T疗法与常规小分子或生物疗法不同，这是一种活的T细胞治疗产品。Kymriah和Yescarta治疗流程均需分离患者T细胞，并在体外进行基因修饰使T细胞表达一种旨在靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR），之后将修饰后的T细胞回输患者体内，寻找表达CD19的癌细胞，发挥治疗作用。
疗效方面，tafasitamab与Kymriah和Yescarta具有可比性。用药方面，Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备，需要耗费一定时间，tafasitamab则是一种工业化生产的即用型单抗，随取随用。治疗成本方面，Kymriah和Yescarta均定价数十万美元，而tafasitamab可以控制的非常低。有分析师将tafasitamab比喻为“CAR-T细胞疗法杀手”，该药如果成功上市，势必将对Kymriah和Yescarta带来巨大的冲击。（生物谷Bioon.com）
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