1 精准医疗新方向，分子诊断成为新蓝海

产业政策支持精准医疗及分子诊断发展，国内行业复合增速达到20%以上

国家产业政策大力支持分子诊断行业发展，并鼓励使用国产医疗器械加速进口替代进程。2015年7月，卫计委个体化医学检测技术专家委员会制订了《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》和《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》，要求实现肿瘤精准医疗用药基因检测标准化和规范化，这使得伴随诊断产品的获批时间延长，但是行业门槛也相应提高。2016年“精准医学研究”被国务院列为优先启动的重点专项之一。2015年发改委发布《关于实施新兴产业重大工程包的通知》提到，要重点发展基因检测等新型医疗技术，并将在3年内建设30个基因检测技术应用示范中心，快速推进基因检测临床应用以及基因检测仪器试剂的国产化。另外2018年5月1日起，进口的全部抗肿瘤药实现零关税，且原研抗肿瘤药的审批进口流程简化，并将加速纳入医保目录，这将大幅提高伴随诊断类试剂的需求量。

2016年全球分子诊断行业规模达64亿美元（占整个IVD市场的10.4%左右），近5年复合增长率约11%（IVD市场的平均增速为5%）；国内分子诊断市场规模超过62亿元人民币，近5年复合增长率约23%（我国IVD市场增速为15%左右）。2016年中国人均分子诊断费用（分子诊断市场规模/人口数）约0.7美元，而欧美发达国家人均分子诊断费用普遍超过3-3.5 美元。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，2011版NCCN指南推荐所有NSCLC患者进行EGFR基因突变检测（目前美国普及率达到80%），这一检测比例在我国较低，以吉林省肿瘤医院的研究数据表明，我国北方地区 IIIB/IV 期 NSCLC 患者 EGFR 基因突变检测比例为 42.54%。

受遗传、环境因素、人口老龄化和人均寿命提高的影响，我国肿瘤患病人数逐年增高。根据全国肿瘤登记中心数据，中国2015年新增约429.2万癌症病例，2016年我国恶性肿瘤出院人数达300万人，同比增长16%。肿瘤病死率逐年下降，2016年我国肿瘤病死率下降至1.86%。出院人数的增加和病死率的下降意味着肿瘤发病率和存活率的提高，预示着分子诊断更为广阔的应用前景和市场空间。

分子诊断各类技术中PCR是目前应用最成熟、市场份额最大的平台

体外诊断包括生化诊断、免疫诊断、分子诊断、POCT（即时诊断）、微生物诊断及血液诊断等。其中生化诊断市场规模最大，分子诊断增速最高。我国体外诊断行业相比欧美国家起步晚，产业化发展相对滞后，然而在分子诊断行业，虽然起步较晚，但技术起点高且相对成熟，可比肩国际领先水平。

分子诊断主要是指编码与疾病相关的各种结构蛋白、酶、抗原抗体、免疫活性分子基因的检测。分子诊断常用技术包括聚合酶链式反应（PCR），荧光原位杂交（FISH），下一代基因测序（NGS）和基因芯片。目前PCR市场份额最多，应用最成熟；NGS是复合增速最高的技术平台。

从临床诊断应用的角度，检测的目标位点必须具有明确的临床价值，因此相对于NGS技术而言，PCR技术的简便性、稳定性和使用的广泛程度意味着在未来一段时间内PCR技术依然是核酸突变位点检测的不二选择。

PCR平台中实时荧光定量PCR是目前最成熟和临床应用最多的技术

PCR技术是目前应用最成熟、占市场份额最大的分子诊断技术，约占分子诊断市场的67%。其中实时荧光定量PCR（RT-PCR）市场份额最大，但数字PCR的增长最快，增长率约12.2%。从全球市场来看，试剂耗材金额占比最大，检测服务增长率最高。

2 伴随诊断是肿瘤分子诊断试剂放量的必然路径

分子诊断应用于肿瘤早诊、治疗、预后全过程

随着精准医学进入肿瘤医学，分子诊断会使肿瘤患者从个性化诊疗中最大程度地获益，分子诊断可以应用于肿瘤早诊、治疗和预后全过程。在早期诊断上，病理诊断是肿瘤诊断的金标准，其中分子诊断用于病理诊断的分子分型。在个体化治疗和预后阶段，分子诊断能够提供针对特定治疗药物的治疗反应信息，有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，从而改善治疗预后并降低医疗开支。

分子诊断多用于基因分型和伴随诊断，临床应用中疗效预测准确性比灵敏度更重要

以非小细胞肺癌为例，分子诊断多应用于肿瘤基因分型和伴随诊断。NSCLC约占全部肺癌的80%左右，绝大多数非小细胞肺癌存在驱动基因的改变。非小细胞肺癌治疗中涉及分子诊断的环节包括基因突变分子分型和耐药性检验。相关基因突变主要有EGFR突变、ALK基因融合/重排、ROS1、HER2等。临床上EGFR基因突变的检测方法包括标准测序法、扩增阻滞突变系统（ARMS）以及实时荧光PCR等，按照样本来源可以分为组织活检和液体活检。在EGFR靶向治疗上，19、21外显子突变约占EGFR突变的90%（药敏突变），一线标准治疗采用一代EGFR-TKI（埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼）等，少见位点有20位点的T790M突变，是EGFR敏感突变患者产生获得性耐药的主要原因之一，三代EGFR-TKI（奥西替尼）是其靶向药。

目前对于已知的预设位点基因突变，检测的主流技术是PCR，常见的是罗氏的Cobas平台和ARMS平台。Cobas、ARMS和数字PCR三者的灵敏度参数虽然相差较大，但实际上，对突变患者假阳性和假阴性的排除更重要，即对阳性患者治疗的预测准确性问题。

广东省人民医院吴一龙教授等专家共同发布了一项研究成果，评估三种血液检测技术（罗氏Cobas、艾德生物Super-ARMS和实验室方法ddPCR）应用于NSCLC亚太人群ctDNA EGFR基因突变检测的结果与第三代EGFR-TKI药物奥希替尼（Osimertinib）疗效的关系。对入组的249例EGFR-TKIs治疗后进展且组织检测明确为EGFR T790M阳性、有配对血液样本的NSCLC患者，采用Cobas、Super-ARMS和ddPCR三种检测方法评估患者血液T790M突变状态。

结果显示，与组织T790M检测结果相比，Cobas、Super-ARMS和ddPCR三种方法在血液中的阳性检出率分别为41%、49%和56%。这三种检测方法检出的血液T790M突变阳性患者服用奥希替尼的客观响应率(ORR)分别为56%（Cobas）、64%（Super-ARMS）和56%（ddPCR）。Super-ARMS对ctDNA T790M检出率略低于ddPCR，高于Cobas，但ORR方面明显优于ddPCR和Cobas。说明灵敏度与疗效预测准确性之间是需要平衡的，并不是灵敏度越高好。

他山之石：NGS为肿瘤分子诊断的补充手段，伴随诊断是分子诊断发展的必然路径

（1）罗氏诊断：伴随诊断龙头，与集团靶向药配合放量可期

2016年罗氏诊断占全球体外诊断市场份额18.6%，营收约115亿美元；占国内分子诊断市场的16%，营收约86亿人民币。罗氏依托于Cobas？专利，在PCR和液体活检市场保持领先地位。罗氏的PCR产品线包括全自动实时PCR系统以及配套试剂盒，覆盖宫颈癌HPV、非小细胞肺癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤、肝癌等，包括BRAF、EGFR等位点。

罗氏诊断也是液体活检的领跑者。2016年6月，FDA批准了罗氏Cobas？ EGFR TEST v2试剂盒，这是全球首款液体活检试剂盒，该产品克服了活检取样的困难，并可在一日内出具诊断结果。尽管液体活检在首次诊断中不能取代组织活检，但在后续治疗及预后过程中，相比组织活检更为便捷、少痛、低风险、全面。

罗氏诊断紧密依靠罗氏集团研发的靶向药，伴随诊断业务迅速发展，2016年伴随诊断业务增速达到46%。目前FDA批准的36个伴随诊断产品中，罗氏及其子公司共10个。其靶向药曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、厄洛替尼均已列入国家医保目录，对于罗氏在中国的伴随诊断试剂放量可期。

（2）Illumina：依托NGS技术平台，合作药企开发诊断试剂

Illumina是NGS的绝对霸主，全球90%的基因数据都是从Illumina平台上产生。Illumina主要提供临床基因测序服务和生殖健康服务，在分子诊断领域，其MiSeqDx系统是第一台经FDA批准、适用于体外诊断的NGS平台。基于边合成边测序（SBS）化学建立的MiSeqDx具有简单的流程和集成软件，能够完成样本跟踪、用户可追溯性和结果翻译。目前， Illumina 在囊性纤维化上应用成熟经FDA批准能够鉴定临床相关性CFTR基因变异。另外，Illumina提供改进方案和试剂目录，使实验室能够创建和开发以NGS为基础的分子诊断检测。

2017年6月，FDA批准Illuminaqixia的Extended RAS Panel，此套件用于Illumina MiSeqDx？系统，囊括了KRAS和NRAS基因中的56个变异，能够在单次检测中确定突变情况。该套件提供全面的诊断解决方案包含文库制备、测序以及临床报告生成。可以鉴别受益于安进公司Vectibix（帕尼单抗）进行治疗的具有野生型RAS基因的患者，用于Vectibix伴随诊断试剂。

（3）Foundation Medcine：NGS肿瘤检测试剂先行者，生物制药收入占比2/3

Foundation Medicine（FMI）致力于NGS肿瘤检测，2016年12月FDA批准了第一个NGS肿瘤检测产品即来自FMI，用于携带BRCA致病突变的检测。2017年11月30日，FDA批准FMIqixia产品Foundation One CDx（F1CDx）上市，可针对所有实体瘤进行综合基因组分析，覆盖324个基因的遗传突变以及微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷两类基因组特征。F1CDx还同时获得了美国医疗保险和医疗补助服务中心的平行审查批准将纳入医保。罗氏是FMI非美国地区的商业化合作伙伴，2018年4月迪安诊断与FMI、罗氏签署协议，获得FoundationOne产品在中国商业化的权利，期限10年。2018年6月19日，罗氏宣布以24亿美元收购FMI全部在外流通股份。根据FMI年报，2017公司全年收入约1.53亿美元，而与生物制药相关的收入约为9970万美元，约占其收入的三分之二，这反映出FMI目前对生物疗法合作伙伴的依赖。

从技术平台角度：中短期内临床应用仍以PCR为主NGS为辅。从罗氏、Illumina、Foundation Medicine的产品线和市场份额，我们可以得出结论：目前，临床上PCR技术针对已知突变和预设位点，具有灵敏度高、低成本、耗时短的巨大优势，是肿瘤分子诊断、基因突变检测的主要手段。NGS作为分子诊断的补充手段，针对多基因和未知突变，随着技术的成熟和成本的逐渐降低，未来具备巨大潜力。

从产品增长角度：与药企合作开发伴随诊断产品是分子诊断发展的必需途径。罗氏诊断是依托集团强大的靶向药研发实力配套放量；而Illumina和FMI均选择与知名药企辉瑞、安进等合作研发伴随诊断试剂。

3 液体活检有望革新并加速伴随诊断市场

液体活检技术介绍及发展现状

液体活检是指对血液等体液样本，利用相关技术来测定人体血液中漂浮的基因片段进行诊断分析的检测手段。传统的组织活检是从病灶或肿瘤组织上获取样本，检测结果受取样位臵影响，而且存在一定的临床风险。与传统的组织活检相比，液体活检具备实时动态检测、克服肿瘤异质性、提供全面检测信息等独特优势。目前液体活检主要包括游离循环肿瘤细胞（CTCs）检测、循环肿瘤DNA（ctDNA）检测、外泌体及循环RNA（Circulating RNA）检测等，与传统的依靠临床症状或影像学诊断技术比较，利用液体活检技术可以更早地发现疾病进展。

液体活检技术的局限及临床转化难点

对于肿瘤早期筛查而言，CTC和ctDNA检测都面临的一个共同挑战，即二者DNA浓度较低，对检测技术的灵敏度要求极高，液体活检的另一个挑战来自成本，第三个挑战是液体活检并不适用于所有类型的肿瘤，由于血脑屏障会阻碍ctDNA进入血液，比如胶质母细胞瘤释放到外周血中的ctDNA极低，并不适合液体活检。

（1）液体活检临床转化难点：

1. 缺乏统一的检测标准。从Panel设计中基因位点的选择、实验过程中的质控标准建立、生物信息学分析流程的标准化以及变异解读中数据库的选择，不同实验室之间并未形成统一的标准，检测结果可比性不强，因此目前这种检测方法进入常规临床检测存在着一定障碍。标准化的试剂盒、规范化的数据分析流程、专业的遗传咨询解读，以及全流程整体解决方案是液体活检在临床广泛应用的前提。

2. 患者或保险机构的经济承受力。包括我国在内的许多国家并未将液体活检纳入医保报销范围内，而液体活检产品往往价格不菲。此外，液体活检并未纳入肿瘤患者管理的标准临床指南中，这进一步影响了保险机构的承保决定，阻碍了液体活检的普及。

3. 基础研究人员和临床医生间的信息互通。基础研究是液体活检技术发展的基石，而临床医生则负责落实患者的具体治疗方案，双方是否能够非常顺畅地交流信息，并且对于患者的检测报告以及治疗方案达成共识，这直接决定了液体活检技术能否真正让患者获得更好的个性化治疗。

（2）德在液体活检领域先发优势明显，与组织活检的一致性接近90%

中国目前约有47家公司从事肿瘤液体活检，其中，26家公司选择ctDNA路线，9家公司选择CTC，代表性企业包括华大基因、药明康德、益善生物、艾德生物等。JP摩根和高盛预测，液体活检在全球的市场规模高达230亿美元，其中，美国占据61%的市场份额。中国液体活检市场在5-10年内的市场潜力约为200亿。根据国家癌症中心2015年发布的数据，我国5年内诊断为肿瘤且仍存活的病例数约为749万，适合使用液体活检技术的肿瘤病人至少为 542 万人，占比达到了72%。

液体活检的取样便捷及实时动态性有望提高伴随诊断检测频率

液体活检具备实时动态检测、克服肿瘤异质性、提供全面检测信息等独特优势，随着灵敏度的加强、成本的下降及临床应用的认可度的提高，有望提高伴随诊断产品的检测频率，以EGFR为例，液体活检可以提高55%的相关市场空间。以EGFR为例突变基因检测试剂盒（含液体活检）估算市场空间如下：我国每年新发肺癌人数70万人，其中非小细胞肺癌比例85%；假设EGFR突变检测渗透率达到60%；非小细胞肺癌患者中，EGFR突变比例约20%；由于靶向药物治疗率不详，假定确认EGFR突变患者中80%接受靶向治疗，靶向用药治疗后，病人的1-3年存活率分别为80%、42%、22%；存活病人每年检测2次，则EGFR检测市场规模为5.55亿元，其中液体活检市场约2.0亿，由于取样的便捷性使得EGFR检测的市场提高约55%。

4 艾德生物：肿瘤分子诊断领域翘楚

聚焦诊断试剂，核心专利贡献高毛利，营收净利高增长

厦门艾德生物医药科技股份有限公司成立于2008年，公司主营业务系肿瘤精准医疗分子诊断产品的研发、生产、销售及检测服务。创始人兼董事长、总经理郑立谋博士是厦门大学兼职教授、博士生导师，2010年入选福建省引进高层次创业创新人才。

艾德生物依托于具有自主知识产权的核酸分子检测技术(ADx-ARMS)，研发出20余种肿瘤分子诊断试剂。基于PCR平台检测试剂产品包括EGFR， ALK，ROS1，KRAS，BRAF等；另外液体活检产品，EGFR突变基因检测试剂盒（多重荧光PCR法）于2018年1月获得CFDA审批。基于FISH平台产品有人类HER-2基因扩增检测试剂盒。

布局液体活检、数字PCR和NGS平台，在研产品具备较大潜力

艾德生物的研发投入占营收比为国内同类企业最高，公司研发人员147人，占员工总数35.47%。研发方向上除了对目前的核心ARMS-PCR的持续投入并应用于液体活检等新的检测手段，同时也布局了数字PCR和NGS平台产品。

2018年1月，艾德生物液体活检产品EGFR突变基因检测试剂盒（多重荧光PCR法）（Super-ARMS PCR）通过CFDA审批，预期用途为体外定性检测NSCLC患者血浆DNA样本中人类EGFR突变基因，适用于1-3代所有TKI类药物，贯穿肺癌初诊时的EGFR药敏突变筛查、EGFR-TKIs治疗过程中的耐药突变监测。目前在CFDA创新医疗器械特别审批通道还未有类似产品，因此EGFR有很强先发优势，有望提高公司EGFR检测的频率。

公司目前已针对两大数字PCR 平台： Bio-RAD QX100 微滴式数字 PCR 系统和 LifeTech Quantstudio？ 3D 芯片式数字 PCR 系统开发了配套试剂产品。在NGS方面公司与 Illumina 公司合作，将基于Illumina公司的NGS平台开发和商业化一系列肿瘤相关检测试剂盒，为临床需求提供综合解决方案。

根据公司年报目前处于注册申请状态的产品有四个，分别是：人类癌症多基因突变联合检测试剂盒（NGS试剂10基因位点，进入创新医疗器械特别审批程序）；人类BRCA1基因和BRCA2基因突变检测试剂盒；人类肺癌5种突变基因检测试剂盒（荧光PCR法）；人类EGFR基因T790M突变检测试剂盒（荧光PCR法），我们预计今年下半年2-3款产品有望获批上市。尤其多基因突变联合检测试剂盒以NGS技术平台为依托，可以构建未来3-5年的竞争壁垒。另外公司FISH平台的HER-2基因扩增检测试剂盒缺乏先发优势，BRCA1基因和BRCA2基因突变检测试剂盒有助于公司切入乳腺癌伴随诊断市场。2018年1月FDA通过优先审评通道批准了阿斯利康的Lynparza（ olaparib，奥拉帕尼）的新适应症，即用于治疗具有BRCA突变、HER2阴性、并曾接受过化疗的转移性乳腺癌，目前奥拉帕尼正在国内III期临床阶段。(生物谷Bioon.com）

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