为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)和《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)，国家食品药品监督管理总局组织对《药品注册管理办法》进行了修订，起草了《药品注册管理办法(修订稿)》，现向社会公开征求意见。请于2017年11月25日前将有关意见以电子邮件形式反馈至国家食品药品监督管理总局(药品化妆品注册管理司)。

附件：药品注册管理办法(修订稿)

生物制品注册分类和申报资料要求(试行)

生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技术药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等。

为便于生物制品注册申报和管理，将生物制品分为预防性生物制品和治疗性生物制品两类。预防用生物制品是指用于传染病或其他疾病预防的细菌性疫苗、病毒性疫苗、类毒素等人用生物制品。

细胞治疗类产品可以按药报：治疗用生物制品是指采用不同表达系统的工程细胞(如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞)所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等；也包括从人或者动物组织提取的单组分的内源性蛋白；以及基因治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品等生物制品。申请人欲将细胞治疗类产品按药品进行注册上市的，可按治疗用生物制品相应类别要求进行申报。

按照药品管理的体外诊断试剂，包括用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂。

申请人欲将细胞治疗类产品按药品进行注册上市的，可按治疗用生物制品相应类别要求进行申报。

对于治疗用疫苗产品，申请人可根据产品主要用途自行选择按预防用或治疗用生物制品进行申报。审评部门将依据申请人的申请，按照相应类别的技术要求进行技术审评。

第二部分 治疗用生物制品

一、注册分类

按照产品成熟度不同，将治疗用生物制品分为以下五个类别：

1类：新型生物制品：指未在境内外上市的全新治疗用生物制品。由已上市的治疗用生物制品成分组成的新复方制剂，在境内外已上市制品基础上，改变氨基酸序列、改变蛋白质高级结构和多聚体形态的，改变翻译后修饰，或者对产物进行化学修饰(包括PEG化偶联修饰等)的，应当按照注册分类1类申报。

全新的基因治疗和细胞治疗类生物制品(例如创新机理、新载体、新靶细胞等)，应当按照注册分类1类申报。

2类：改良型生物制品：指在境内外已上市制品基础上，对其制剂水平的结构(如影响释放和生物利用度的粒径及其分布、包合、聚合结晶等制剂技术产生的结构改变)剂型、处方工艺、给药途径等进行优化，对适应症进行增加、优化或者用药人群的增加(如增加儿童、老年人用药人群)；或者首次采用DNA重组技术制备的制品(例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取技术等)、与境内外已上市制品制备方法不同的制品(例如采用不同表达体系、宿主细胞等)。

在境内外已上市制品基础上进行改进的基因治疗和细胞治疗类生物制品，应当按照注册分类2类申报。

除了儿童用药的外推之外，改良型新生物制品应当具有明显临床优势，或者对制品的安全性、质量控制方面有显着的改进。

3类：境外上市、境内未上市的生物制品：若原研药/参照药仅在境外上市，申请人按生物类似药研发的生物制品可按此类别申报临床试验申请；不能按生物类似药技术要求进行研制申报的，申请人应根据制品情况按照注册分类1类或者2类申报临床试验申请。

原则上，注册分类3的生物制品应当在其原研药/参照药获得境内临床试验批准后方可开展临床试验。完成临床试验后，根据当时情势按照适宜的注册分类提交上市申请。

4类：境内已上市的生物制品。

4.1生物类似药；

4.2不能按生物类似药技术要求进行研制申报的生物制品。

5类：进口生物制品：

根据其成熟程序分为上述同样4种情形。

3.2.S.2.3.2.工程细胞(菌)(名称，生产厂)

提供工程细胞(菌)的建立和鉴定的研究资料。

(1)目的基因：

采用基因重组技术表达的蛋白，需说明目的基因的来源、设计、优化及合理依据，提供目的基因的核苷酸序列(包括对应的氨基酸序列)、克隆方法和鉴定结果。

如对已上市产品或天然物质的基因进行改构或突变，应结合对产品结构和功能的影响进行说明。

如目的基因通过免疫动物亲代细胞获得，应提供免疫原(包括来源、性质、种系)、免疫动物、免疫方式、杂交瘤细胞制备、单克隆筛选、人源化改造等研究资料。

测序图谱见3.2.R.8.X.。

(2)表达载体：

提供表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。如对表达载体进行基因操作，应评估引入辅助基因(如GFP)的表达调控状态、表达产物残留量、以及对制品安全性和有效性的潜在影响等。

(3)重组质粒的构建：

提供重组表达质粒构建、克隆筛选方法和酶切鉴定结果，插入基因和表达载体两侧端控制区的核苷酸序列和测序彩图，比较说明测序结果是否符合设计(理论)序列。对于细胞治疗或基因治疗所用病毒载体，应参考有关指导原则进行潜在的安全性评估，并提供研究资料(在 3.2.A.2.中提供详细信息)。

3.2.A.2.外源因子安全性评价

(名称，剂型，生产厂)

应提供关于外源因子潜在污染的风险评估信息。

非病毒外源因子，提供避免和控制非病毒外源因子的详细信息。例如原材料和辅料的认证和/或检测，必要情况下对生产工艺的控制。

病毒性外源因子，提供病毒安全性评价研究的详细信息。病毒评价研究应当证明生产中使用的物料是安全的，并且在生产中用于检测，评价和消除潜在风险的措施是适当的。

生物源性物料：

应提供评价动物源性或者人源性(生物体液，组织，器官，细胞系)物料的病毒学安全性的必要信息(见3.2.S.2.3.和3.2.P.4.5.)中相关信息)。对于细胞系，应提供其选择、检测、对细胞的潜在病毒污染安全性评估以及细胞库的病毒确认的信息(见3.2.S.2.3.中相关信息)。

适当生产阶段的检验：

应该论证在生产中(例如：细胞培养基、未处理细胞培养液或病毒清除后检测)进行的病毒检测的选择依据。如有必要，应该包括检测的类型，灵敏度和专属性，并且应当包括检测的频率。检测结果确认，在适当的生产阶段本品未被病毒污染(见 3.2.S.2.4. 和 3.2.P.3.4.中的相关信息)。

未处理细胞培养液的病毒检测：

应该提供未处理细胞培养液的病毒检测结果。

病毒灭活/清除研究：

应提供评估病毒灭活/清除和评估病毒灭活/清除研究的结果和评价的合理性和行动计划。包括证明缩小规模与商业规模/临床规模工艺相比具有可比的有效性；病毒灭活或者对生产设备和材料的病毒去除程序， 以及生产各步骤能够去除病毒或者灭活病毒灭活的充分性(见 3.2.S.2.5和 3.2.P.3.5中的相关信息)；评估特有的病毒清除/灭活工艺步骤对于活性产物的质量影响。

(4)宿主细胞：

提供宿主细胞(菌)的名称、来源、培养特性、生物学特性(基因型和表型)、传代历史(包括驯化过程)、检定结果等，说明是否曾进行基因操作引入外源基因序列，如有改造需对突变、引入的基因或蛋白进行安全性评估。

(5)细胞株的构建：

明确重组表达载体导入宿主细胞(菌)的方式以及克隆、筛选方法。分析载体在宿主细胞内的状态(是否整合到染色体内)、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗传稳定性，启动和控制克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及水平。应对选定的工程细胞(菌)进行充分的目的基因全序列确认，以保证用于编码和表达目的产物的基因在初始核酸序列上的正确性。对选定的工程细胞(菌)株进行命名。

(6)其他：

转基因动植物制品应明确基因改造、胚胎筛选和育种等过程。细胞治疗制品如经过基因改造或诱导后，应对细胞基因型和表型鉴定进行研究，并进行相关的维持性研究。

3.2.S.2.3.3.种子库(名称，生产厂)

提供种子库的建立、检定、保存及传代稳定性的研究资料。

 种子库的制备、管理和检定应符合现行版《中华人民共和国药典》中“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”等的相关要求。

说明各级种子库传代方法、制备过程、建库规模和限传代次，明确各级种子库的保存方法、地点、条件及预计使用寿命。

提供全面系统的各级种子库(包括代表临床样品或拟上市制品的生产终末细胞)的检定报告，对于已知携带内源逆转录病毒等的细胞株，如CHO细胞等，则应能证明在生产纯化过程可使之灭活或清除(在 3.2.A.2.中提供详细信息)。

至少需提供主种子库目的基因测序报告，确认目的基因序列、启动子和操纵子区域等相关元件编码序列的正确性。

对表达载体基因拷贝数、基因插人或缺失、整合位点数量等情况进行分析。

基因治疗和细胞治疗所用的细胞为人体细胞时，细胞库还需进行有关致病病毒等的检定(在 3.2.A.2.中提供详细信息)。基因治疗或细胞治疗制剂中若使用病毒载体，至少建立二级毒种库。需详细描述各级病毒库的来源、建立、克隆性、传代、检定和保存条件和方法。

尽可能模拟实际生产条件(如去除选择压力)对种子库进行连续传代培养，分析种子库生长特性(如生长、代谢、活率等)、遗传特性(如基因拷贝数、核苷酸序列、单克隆性等)、蛋白表达(表达量、生物学活性、关键质量属性等)等稳定性，评估是否支持未来规模生产过程中允许的最高细胞倍增数或传代代次。应关注传代稳定性研究中出现影响产品质量改变或生产可行性的情况，如氨基酸序列改变、重要糖基化改变等。申报上市注册时，正式的传代稳定性应采用工作细胞库模拟预期的上市工艺规模进行。

如果使用目前认知有限的特殊载体或细胞，需说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评估。

采用转基因动植物表达系统的制品，还应进行保种方式的研究，并提供研究资料。

3.2.S.4.1.质量标准(名称，生产厂)

应根据测定方法验证结果及对多批试制产品的检定数据，用统计学方法分析确定质量标准，以列表形式提供质量标准，包括检查项目、检查方法、限度标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。原始图谱见3.2.R.8.S.2.。

对于细胞治疗制品，放行时如不能完成所有检验的，可考虑加强工艺过程中的样品检验，将过程控制与放行检验相结合，通过过程控制简化放行检验，以上操作应经过研究与验证，并附有相应的操作规范。鼓励尽量在产品应用前完成全部放行检验，当有些放行检验结果可能后置时，应对可能出现的检测结果制定处置方案，必要时，留样备查。

3.2.P.5.1.质量标准(名称，剂型)

应根据测定方法验证结果及对多批试制产品的检定数据，用统计学方法分析确定质量标准，以列表形式提供质量标准，包括检查项目、检查方法、限度标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。

对于细胞治疗制品，放行时如不能完成所有检验的，可考虑加强工艺过程中的样品检验，将过程控制与放行检验相结合，通过过程控制简化放行检验，以上操作应经过研究与验证，并附有相应的操作规范。鼓励尽量在产品应用前完成全部放行检验，当有些放行检验结果可能后置时，应对可能出现的检测结果制定处置方案，必要时，留样备查。

3.2.P.5.5.杂质分析(名称，剂型)

产品相关物质包括：聚体、降解产物、电荷异构体、疏水性、翻译后修饰相关变体等。对于化学偶联修饰的制品，应对游离修饰基团、非偶联蛋白比例等进行分析。

工艺相关杂质包括：宿主细胞蛋白质、宿主细胞DNA、亲和色谱柱的脱落抗体或配基、细菌内毒素、源自培养液/纯化试剂/工艺步骤等添加物(如胰岛素、消泡剂、有机溶剂、抗生素、蛋白酶、活化/偶联试剂等)。

对于基因治疗和细胞治疗制剂还应对外源性因子、细胞恶性转化的可能性、致瘤性和促瘤性、病毒载体回复突变等方面进行研究。

说明各有关物质或杂质在质量标准中是否进行了控制以及控制的限度，并提供充分的依据。

以上为生物制品注册分类和申报资料要求(试行)。

目前，细胞治疗及临床转化应用已成为我国“十三五”健康保障发展的重大课题，随着细胞治疗产品临床疗效和治疗价值日益凸显，相关研究受到业界广泛关注，急盼国家出台相关指导原则给予引导。

为此，药审中心积极落实总局的工作部署，经过深入调研、讨论、多方征集意见后，形成了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(修订稿)》。

为进一步了解企业的研发实际和未来发展需求，引导与药品技术要求相适应的转化对接，指导规范拟作为药品的细胞治疗产品的研发申报，加快推进指导原则对外发布，药审中心已经在7月底召开了专家座谈会，邀请有关研发机构一线技术专家就《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(修订稿)》的药学专业和总论部分的焦点问题进行了研究和讨论。药审中心主任许嘉齐、合规检查首席科学家王刚博士出席会议。

许嘉齐主任表示：药审中心持续深入推进药品审评审批制度改革，致力于加强拟作为药品研发的细胞治疗领域的技术审评工作，为中国医药产业创新发展提供坚实保障。

研发科学家和审评科学家应积极面对新的科技革命和产业变革，围绕指导原则各抒己见、畅所欲言，提出宝贵意见，共同推进细胞领域药品的研发和技术审评。要紧跟国际前沿，跳出传统药物监管的思维，坚持以临床价值为导向，管理与研发并肩前行，本着审慎研发、审评、管理的同时，也为研发科学家留出科学研究的空间，共同促进和保护公众的健康。

王刚博士就目前全球范围内的细胞治疗现状和中国的申报实际进行了介绍，鼓励研发机构将细胞治疗产品在中国申报。他表示，药审中心将不断完善管理体制机制，加强与业界的沟通交流，共同探讨和应对细胞治疗产品研发和申报中的难题，进一步推动我国细胞治疗药品产业的发展和壮大。

会上，来自不同研发机构的技术专家代表根据研发经验，从干细胞、基因载体和免疫细胞几个方面对细胞治疗产品的风险管控和特殊关注点作了主题报告。与会专家就本指导原则药学专业和总论部分的内容逐一发表了意见和建议，与药审中心起草组人员就细胞治疗产品的科学原则、技术要求、特殊性考虑和风险控制等进行了充分讨论，最后达成一致共识。

专家们一致表示，该指导原则制定及时，框架和内容科学合理，符合细胞治疗产品作为药品研发的规律，建议对文中个别文字和内容进行修改和完善后，尽快对外发布。

药审中心表示，将认真听取各方意见建议，对指导原则进一步修改完善并报总局同意后及时向社会发布，以促进我国细胞治疗药品的研究与发展，推动我国医药产业释放更大活力。(生物谷Bioon.com）