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一个优秀的血液肿瘤标志物应该是这样

来源:中华医学会核医学分会

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癌症是多种基因表达改变或突变导致的组织恶性增生且恶性增生存活能力增强的一大类疾病的统称。改变的基因主要可以分为3大类:癌基因、抑癌基因和DNA损伤修复相关基因。新的研究显示,表观遗传学的改变,如DNA甲基化、组蛋白修饰等,也能促进癌症的发展。识别和实时监测这些改变对癌症的早期诊断,预后的判断和治疗方案的制定都具有重要意义。血液肿瘤标志物检测正是提供这些信息的有力工具。

血液肿瘤标志物定义及分类

根据美国国立癌症研究所(NCI)的定义,肿瘤标志物是存在于血液、其他体液或者组织中的生物分子;其存在或状态的改变能提示肿瘤的发生或者为临床预测肿瘤未来的行为提供帮助。然而,随着我们对肿瘤认识的不断加深,肿瘤标志物的定义也不再绝限于分子,它可以是一个细胞,甚至是一个过程。从1965年人类首次从肠癌标本中分离了癌胚抗原(CEA)以来,数以千计的肿瘤标志物分子逐步被人类发现。随着蛋白质组学和二代测序技术的发展,更是加快了发现新的肿瘤标志物的步伐。近些年循环肿瘤细胞(CTC)检测技术的出现就给肿瘤的临床实验室检测增加了新的有力工具。

然而,海量的信息却也给临床医师带来巨大的困惑。同时,肿瘤标志物检测技术的标准化,检测方法的可靠性以及有时检测结论与临床结论的冲突都给临床医师的工作带来极大的挑战。因此,正确的认知肿瘤标志物,合理的应用实验室检测并了解最新的相关研究进展是每个肿瘤医师做好临床工作的前提。

根据来源、结构和生物功能等方面的不同,肿瘤标志物有数种不同的分类方式。根据临床应用不同,肿瘤标志物可分为4大类:筛查和早期诊断,确诊或辅助诊断,预后和疗效预测,以及参与疾病复发监控。一个理想的肿瘤标志物应对特定类型的癌症具有特异性,标记物水平的改变应早于临床诊断的改变,敏感性高,假阳性率低,且标志物的表达水平应与癌症载量相当。然而,到目前为止并没有任何一个标志物满足上述标准。在临床应用中,经得住时间与实践考验的标志物亦是少之又少。

早期筛查

血液肿瘤标志物检测最让人着迷的地方也许就是它在癌症早期筛查中的应用。体液特别是血清的获取相对简单,操作易于自动化,检测结果为定量数据且检验价格较低。但是由于没有任何指标具有100%特异性,且大部分标志物在非肿瘤疾病下亦可以检出,所以其实际的临床筛查应用面临诸多困难。目前血液肿瘤标记物在临床的应用主要包括:甲胎蛋白(AFP)用于肝癌高危人群的筛查;糖类抗原125(CA125)与经阴道超声联合用于卵巢癌早期筛查;前列腺特异性抗原(PSA)用于前列腺癌的筛查;香草基杏仁酸(VMA)和高香草酸(HVA)用于新生儿神经母细胞瘤中的筛查。

PSA是目前最广泛应用于早期筛查的肿瘤标志物之一。PSA检测对前列腺癌特异性高且价格较低易于实行。相对于直肠指检,PSA具有更好的灵敏度且更易于病人接受。有数据显示PSA甚至可以早于临床症状10年以上出现改变。然而关于PSA应用的争议也从没停止。2009年美国和欧洲的两项大型前瞻性分析的结果显示,并没有充分的证据证明PSA筛查可以减少前列腺癌在人群的死亡率。

辅助诊断

与肿瘤筛查一样,肿瘤标志物的敏感性和特异性仍是制约其成为首选诊断标准的原因。然而,对于原发位置不明的转移癌,肿瘤标志物是有辅助诊断价值的。例如:绒毛膜癌患者会有人绒毛膜促性腺激素(HCG)升高;AFP与HCG升高提示生殖细胞癌;前列腺癌患者会有血PSA升高;CA125与CA15-3升高分别提示卵巢癌和乳腺癌。鉴于原发灶不明的癌症占癌症总发病的5%~10%,肿瘤标志物检测在癌症辅助诊断中的价值不可估量。在良恶性不明的情况下,肿瘤标志物也可对诊断起到决定性的作用。CA125在鉴别绝经后女性盆腔占位的良恶性中具有较好价值,升高的CA125提示肿物为恶性可能性大。在肝细胞癌的诊断中AFP具有较强的价值,出现直径大于2 cm的肝占位时,若AFP大于200 μg/L则强烈提示肝癌

预后和疗效预测

判断癌症的预后对调整癌症治疗具有重要作用。根据预后情况可以知道肿瘤是否被过度或过轻的治疗。传统的判断预后的因素为肿瘤大小、分级和淋巴结转移等情况。虽然常规情况下肿瘤标志物并不用于预后的判断,但是在一些特殊情况下,肿瘤标志物可以在预后判断中起到重要提示作用。例如:CEA被广泛用于判断大肠癌患者预后,相比低水平患者,高水平CEA(如5 μg/l)患者预后较差。AFP、HCG与乳酸脱氢酶(LDH)可联合应用于生殖细胞肿瘤的预后判断。目前,这三项指标已被用于国际抗癌联盟(UICC)分期系统中。此外,有研究显示CA125,细胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)与PSA分别在卵巢癌,肺癌和前列腺癌中具有判断预后价值。

在预测不同治疗方案对癌症的效果上,肿瘤标志物也扮演着重要的角色。任何癌症治疗方案都只能对少数的患者有良好的效果。选择合理的治疗方案可以延长患者生存期并减少不良反应。然而绝大多数具有疗效预测能力的肿瘤标志物都属于组织标志物,如人表皮生长因子受体2(HER2)、雌激素受体(ER)等。预测疗效的血液肿瘤标志物仍有待于进一步发现。

疾病复发监控

治疗后癌症检测是肿瘤标志物的另一个主要应用。研究显示,癌症复发导致的血液肿瘤标志物改变要早于其临床症状和影像学改变。因此,定期检测肿瘤标志物可延长患者的生存期。例如:CEA已被应用于肠癌复发的检测,一些癌症治疗指南推荐每2~3个月检测CEA以判断肠癌是否复发。另一个广泛应用的例子是应用AFP和HCG监视生殖细胞肿瘤是否复发,美国临床肿瘤协会(ASCO)推荐在患者治疗的第一年每1~2个月检测1次,第二年检测频率为2~4个月,第三年为3~6个月。CA125也被用于检测卵巢癌复发,一般推荐每3个月检测1次;然而也有研究显示,检测CA125并没有延长卵巢癌患者的生存期,因此对此项检测的常规使用仍然存在争议。对于前列腺癌,PSA检测也已经广泛的开展。在临床切除癌灶后,PSA应该降到极低水平甚至不能检出;若检测值仍大于0.2 μg/L,则提示存在复发风险。对于甲状腺癌,甲状腺球蛋白(Tg)也被用于疗效检测。在甲状腺切除后,Tg的表达应该降至未检出;反之,升高的Tg提示癌症复发。美国国立综合癌症网络(NCCN)的指南推荐Tg应在术后6个月进行检测。CA15-3目前可用于乳腺癌复发检测,但不同的指南对CA15-3的检测存在争议。

新的检查“利器”:CTC检测

随着学界对癌症认识的加深,传统的肿瘤标志物检测所提供的信息已不能满足临床应用。近年来技术的成熟使得过去无法实现的检测成为现实,新的检测项目纷纷涌现。其中, CTC检测获得了较多关注。CTC是指原发肿瘤细胞脱落进入血管系统中并随血液流动的肿瘤细胞。从1869年首次提出循环肿瘤细胞这个概念以来,目前共有17089篇关于CTC的研究论文发表,有超过270个临床试验将CTC作为生物标志物进行研究。

癌症的血道转移是肿瘤细胞通过血液循环进入远端组织并在其中定植形成癌灶的过程。因此血液循环中的CTC是癌症转移的关键,从其中获取的信息也许可以真正揭示癌症的发展。然而技术的缺陷一直阻碍我们对CTC的认识。可喜的是,随着技术的进步,伴随着稳定的标准化技术的出现,2004年美国食品与药物监督管理局(FDA)批准了首个运用于临床CTC检测的CTC检测与分析系统。2012年,中国国家食品与药物监督管理局(CFDA)也批准首个运用于临床CTC检测的CTC检测与分析系统。天津医科大学肿瘤医院检验科率先引进了该技术项目应用于临床,获得了良好的临床效果与社会效应。

现阶段临床上主要将CTC作为预后标志。大规模临床试验研究显示,在乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌中,CTC都是良好的独立预后预测因子。目前FDA已批准将CTC计数应用于乳腺癌、前列腺癌和大肠癌的预后判断。在我国,CFDA也已批准将CTC计数应用于乳腺癌的预后判断。目前检测癌症复发的金标准是影像学检测,因此CTC计数分析与影像学结果的一致性也是学界关注的重点。临床研究数据显示,尽管稍有不同,但CTC计数分析与影像学结果整体保持一致,且CTC计数分析结果与传统影像学相比,具有安全、便捷和早期发现的效果。

然而CTC分析的临床应用前景远不止如此。CTC分析包括细胞计数和分子标志分析。理论上,CTC的综合分析可以辅助评价抗癌治疗效果、指导临床用药、检测疾病复发、辅助诊断、预测耐药性以及辅助寻找新的药物靶点,CTC还可以作为一种新的实时活检。目前,CTC的HER2突变、表皮生长因子受体(EGFR)突变分析的临床应用价值都在探索中。随着研究的深入,CTC的分析会革命性的改变我们对癌症转移的理解。伴随CTC检测技术更加被临床医师所接受,患者的生存期也会随之得到极大的改善。

综上所述,肿瘤标志物检测在癌症患者的诊断与治疗中扮演着重要角色。在某些特定的癌症病种中,传统的肿瘤标志物检测是必须进行的;如:AFP和HCG在生殖细胞肿瘤、CEA在肠癌、CA125在卵巢癌、CA15-3在乳腺癌中的应用都是临床医师不可或缺的。而在未来,以CTC检测为代表的新技术的应用也许会革命性地改变现在的癌症诊疗监测方式。(生物谷Bioon.com)


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